尽管孔洞形成在传统固体材料、液体中往往与破坏、失效相关，但其对于生命体发育却意义非凡：它是形成管道、腔体等存储、输运、呼吸、消化等功能器官的基本方式。除了在胚胎发育中的重要作用外，孔洞形成也与多种疾病有关，如过敏性哮喘中上皮屏障的破坏、肿瘤形成中的上皮通透性提升和癌细胞穿透间皮组织等。然而，组织内的细胞如何主动变形、协同迁移产生孔洞的机制尚不清楚。

365足球体育app下载生物力学与医学工程研究所李博与冯西桥课题组结合长时程活细胞实验、牵引力显微镜等技术，发展细胞间应力表征新方法，构建群体细胞多尺度力学理论，研究了人胚胎干细胞上皮样组织中的自发孔洞形成与演化。研究表明，细胞尺度上的主动收缩会引起非均匀的组织尺度的拉伸应力，该应力足以驱动上皮样组织孔洞成核和扩张，产生孔洞网络。在此过程中，孔洞可经历从各向同性扩张到局部断裂，再到各向同性扩张的多次转变。局部累积的拉伸应力可导致细胞间粘附连接键断开，产生细胞间界面裂纹、引起裂尖应力集中，促使裂纹沿细胞间界面快速扩展；同时，细胞会自发协同地在孔洞边缘产生超细胞肌动蛋白环，通过超细胞肌动蛋白环收缩来钝化裂纹，从而降低裂纹尖端的应力水平、稳定孔洞扩张的速度（图1）。相邻的孔洞可以通过孔间“多细胞桥”的颈缩、细胞间断裂−滑移的方式实现融合，形成更大的孔洞（图2）。这种新发现的断裂−滑移模式可较快实现多细胞桥颈缩和孔洞融合，同时防止过大的细胞变形，降低细胞承受机械损伤的风险。此外，基底刚度和基底表面粘附也参与调控孔洞产生、扩张、融合和网络形成的过程。该研究揭示了活细胞主动协调分子、细胞、组织尺度的力学行为产生孔洞的机制，所得结果有助于理解生命体的拓扑形貌发生、管腔状器官形成等过程。

图1.上皮样组织孔洞形成与演化：（a）实验设计；（b）细胞收缩驱动上皮样组织孔洞与网络形成；（c）孔边细胞变形；（d）孔洞各向同性扩展与局部断裂；（e）多尺度力学模型模拟孔洞扩展

图2.孔洞融合：（a）孔洞融合实验；（b）孔洞融合模拟；（c）孔间多细胞桥应力集中；（d）孔间多细胞桥发生局部颈缩；（e）多细胞桥的断裂−滑移；（f）多尺度力学模型模拟多细胞桥的断裂−滑移现象

相关研究成果以“上皮样组织主动成孔”（Active hole formation in epithelioid tissues）为题，于8月15日发表于《自然·物理》（Nature Physics），并被选为当期封面。

图3.研究成果发表在《自然·物理》当期封面

李博与冯西桥团队主要从事力学与生物学、医学的多学科交叉研究，在软组织的多尺度力学、肿瘤力学、群体细胞动力学等领域开展了长期探索，以揭示生命过程中的力生物学调控规律与形态发生机理。

365足球体育app下载生物力学与医学工程研究所2021级博士生吕剑青与陈鹏程、博士后陈蕴苹为论文共同第一作者，365足球体育亚洲版教授李博、冯西桥为论文通讯作者。参与研究的还有365足球外围平台核研院副研究员李悦、365足球外围平台生物力学与医学工程研究所副教授邵玥等。研究得到国家自然科学基金委重点项目、创新群体项目、科技部重点研发项目等的资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41567-024-02504-1